睡眠时期大脑的神经生物机制

      睡眠是最普遍但最神秘的生物行为之一，人类对睡眠机制的探究也从未停歇。但时至今日，睡眠障碍及睡眠异常相关疾病仍然是危害人类健康的主要疾病之一，且愈发受到人们关注。自古以来，人类对于睡眠和睡眠障碍机制的探究层出不穷。

      从亚里士多德时代到上世纪初，大多数科学家认为睡眠行为只是由于感觉信息的输入减少，进而导致大脑活动水平低下的结果。而近代的神经解剖学家始终对于调解睡眠和清醒状态的特定神经通路表示怀疑。随着认识提高和科技进步，人类对脑和睡眠的研究更加详细，研究表明大脑在睡眠时是极度活跃且极度复杂的，主要由脑干、下丘脑、丘脑和基底前脑几个调控中心参与调节；而上行网状激活系统的激活和抑制对睡眠-觉醒调节至关重要；此外还包括许多神经递质和神经调质的参与（如γ-氨基丁酸、组胺、肾上腺素和胆碱）。

      根据睡眠时期脑电活动和身体行为的差异，可将整个睡眠时期分为不同的阶段。在人类中，睡眠可分为两个显著不同的过程，分别是快速眼动睡眠（rapid eye movement, REM）和非快速眼动睡眠（non-rapid eye movement, NREM），而后者进一步分为三个不同的阶段（N1、N2和N3），与睡眠的深度密切相关。目前被广泛接受的关于睡眠结构和睡眠周期是由 Rechtschaffen 和 Kales进行了经典的描述（R&K规则）和AASM颁布的判读手册。这些不同的判读规则，都认为正常的睡眠结构是由每个90-120分钟的睡眠周期组成。通过对睡眠周期的研究，有助于进一步了解睡眠的深层机制。

      睡眠结构普遍因人而异。健康成年人的正常睡眠结构组成一般是由N1（2-5%）、N2（45-55%）、N3（3-15%）和REM（20-25%）构成（图1）。从清醒到睡眠的正常转变发生在 10-20 分钟内，第一个REM期通常发生在 90-120 分钟内。睡眠主要由两个调节系统控制，驱动 24 小时周期的昼夜节律系统（过程 C）和确保获得充足睡眠的稳态系统（过程S），其中任何一个系统受到干扰，都会影响到睡眠的正常结构，进而导致患者出现不同症状的生理异常。研究表明，保持正常的睡眠结构对人类大脑发育极其重要，从婴幼儿到青春期再到成年期，睡眠时间和结构在整个发育过程中发生显著变化，而且在发育过程中睡眠个体差异也很常见。近一个世纪的研究证实，睡眠有益于记忆的保留，最近的研究揭示了慢波睡眠（SWS）对于记忆巩固的重要性，为优化记忆巩固提供了一种大脑状态，有助于将各种大脑表征整合到长期记忆中。

      相反，睡眠障碍或睡眠结构紊乱会导致各种生理活动功能异常，进而对患者的健康和生活质量产生严重影响。研究表明，睡眠不足与身体系统的多种功能障碍有关，包括内分泌、代谢、高级认知功能和神经系统疾病。研究表明当发生不同程度的失眠后，受试者的运动表现显著地受到抑制；而睡眠不足与易怒和情绪波动有关，对睡眠时间少于5小时的人群调查发现，与对照组相比，受试者的情绪障碍增加，负面情绪放大，且攻击性和自杀行为的几率显著提高；此外，睡眠障碍会导致患者的注意力和警觉性受损。研究表明，人为抑制慢波睡眠期间的大脑节律活动会导致记忆力显著下降、新记忆的形成能力明显被削弱；也有研究表明睡眠剥夺会损害神经细胞的突触可塑性，进而影响新记忆的形成，并损害已经保留的记忆。大量研究表明，睡眠结构紊乱或睡眠障碍会导致各类精神疾病的发生，睡眠长期不足或睡眠障碍会导致抑郁症、自闭症和其他精神类疾病发生概率的升高。

图1：睡眠结构的生理阶段

（A）一夜之间，一个年轻人的睡眠结构组成；

（B）清醒、NREM和REM睡眠的特征。

      睡眠障碍的现状和危害

      睡眠障碍（sleep disorder）是当今社会最普遍的现象之一，超过三分之一的成年人在他们生命中的某个阶段都会经历过短期或长期失眠困扰。大约40%的情况下，失眠会发展成更加慢性和持久的状况，长期危害患者的生活和健康。目前医学领域较为公认的睡眠障碍主要有六种，分别是：失眠、昼夜节律障碍、睡眠呼吸障碍、嗜睡或发作性睡病、异态睡眠和周期性肢体运动障碍。

      根据美国国家睡眠基金会的调查发现，各个年龄群体的睡眠时间都存在不足的现象。在老年群体调查者中，75% 的人报告每晚睡眠不足 8 小时；成年被调查者更为严重，80%的成年人的睡眠时间都不足8小时；除了在成年人群中高发，慢性睡眠剥夺也是青少年群体中常见的可治疗疾病之一，72.7%的学生报告说在学校的平均睡眠时间小于8小时。而美国睡眠医学学会的研究表明，青少年维持正常的健康所需的平均睡眠时间为每晚8-10小时。长期睡眠时间不足对人类生产生活的影响是严重的。

      研究表明，睡眠不足对青少年和学生群体的多种健康和学业后果有关。长期缺乏睡眠可能导致青少年长期的情绪不佳、情绪调节的能力降低，甚至会导致自残行为，还会导致青少年的新陈代谢水平和激素分泌水平发生改变，进而促使肥胖的发生。而最为严重的后果是对认知能力的损害，不仅直接地影响到学习成绩，还可能会造成大脑发育的长期损害。

      同样地，睡眠障碍也会对老年人的生活产生严重影响，老年失眠患者人数正在迅速增加。研究表明，老年群体中普遍的睡眠问题和睡眠障碍会导致严重地认知受损、智力下降、记忆力衰退、精神错乱和行动迟缓，并进而可能导致演变为痴呆，而进一步对患者自己和家庭造成巨大的负担。

      而睡眠障碍在成年人群体中的危害也不容忽视。成年人承担着较大的社会责任和社会功能，长期的睡眠问题可能导致心理疾病和情感障碍的产生，并会导致心脑血管疾病的发生，严重危害身体健康，进而对社会和家庭造成高昂的负担。

      检测睡眠的手段和方法

      当前睡眠的研究和检测通常极大地依赖脑电图记录（electroencephalographic, EEG），EEG是检测清醒状态和不同睡眠阶段的优秀生物标志物。不同睡眠阶段的脑电表现出显著不同的特征节律和特征波形。清醒时期，患者从完全警觉到思睡早期，EEG 成分以低振幅、高频率的节律活动为主，主要以α节律和β节律为主；REM 阶段睡眠的脑电图显示出低幅度、快速的活动，如锯齿波（波形呈三角形/锯齿状），并且具有适度的 theta 活动，在 REM 睡眠期间，眼球快速移动，同时身体肌肉放松，大脑神经元活动水平与清醒状态相似，呈现快速、低电压去同步化的脑电波，醒来后能够回忆得栩栩如生的梦境一般发生在REM期；在 NREM 睡眠期间，EEG 活动会出现特征波形，如11-16Hz的睡眠梭形波、高波幅（大于100uV）K复合波、慢波（高波幅宽波）等，不同的睡眠阶段中，EEG的特征波形和节律显著不同，可以根据EEG中的不同成分确定睡眠的不同阶段。

      除了常规的EEG检测脑电活动之外，多导睡眠监测仪（Polysomnography，PSG）是临床最常用的睡眠监测手段，通过检测夜间连续的呼吸、动脉血氧饱和度、脑电图、心电图和心率等指标，能够对多种睡眠障碍和综合征做出诊断。

      而随着技术的进步，目前在市面上涌现了一批智能穿戴产品，如智能手环、智能手表均可检测睡眠，但由于所依赖的传感器等因素限制，导致对睡眠阶段的检测精度严重不足，检测数据仅可作为参考使用，不能满足医用级别或治疗干预级别。

      睡眠障碍的治疗

      目前医学界对于睡眠的治疗仍然以药物治疗为主。近几十年来，针对各种睡眠障碍治疗药物被引入市场，这些药物主要以催眠、镇静类药物为主，包括水合氯醛、巴比妥类药物、苯二氮卓类药物、苯二氮卓类激动剂、莫达非尼、抗抑郁药和抗焦虑药。尽管这些药物都对睡眠问题有一定的治疗或缓解作用，但也不可避免地产生了明显的副作用，包括白天过度嗜睡、对药物的耐受性差、认知障碍、依赖和难以戒断。而近几年内兴起的褪黑激素药物，尽管有较高的安全性和较好的临床表现，但仍然不可避免其长期依赖性。

      此外，一些非药物睡眠障碍疗法也被广泛运用在临床，主要包括亮光疗法、行为干预、慢波睡眠增强等。光照是产生人类昼夜节律系统的重要因素，环境中光线强度过高会影响个体的昼夜节律和睡眠质量，因此通过改善环境中光线强度等因素可在一定程度上改善睡眠，但整体疗效并不显著。而失眠的认知行为疗法，又称为行为测量，也能改善患者的睡眠状况，但治疗措施并不能广泛普及，对大部分患者而言并不切实际。慢波睡眠可作为表示睡眠恢复过程中的电生理指标之一，通过增强慢波睡眠强度，是目前睡眠治疗领域的一个新兴前沿领域，目前最有效的技术是经颅直流电刺激（tDCS）和睡眠期间应用的声学刺激方法。尽管这些方法都对改善睡眠有一定的正向作用，但由于技术难度较高、普及度较低、机制探究不明确、副作用较大等因素，使这些非药物疗法也未能取得很大的成功。

      基于此前药物和非药物治疗的临床数据，这些方法都未能广泛地、安全地应用于大众。而数字疗法作为一种新兴的、安全的方法，近年来已经被广泛地应用于失眠治疗领域。研究发现，数字治疗方法对失眠问题的改善产生了积极的影响，这种影响不仅出现在失眠的成年人，也影响青少年和其他重型疾病的患者。然而该领域的副作用、潜在危害和成本等方面尚处于一片空白中。而上海数药智能科技有限公司独立开发的，一种安全、高效、便携的非药物治疗数字产品，命名为数眠，是广大睡眠障碍群体所寻求的最适合的解决方案。

      数眠产品将数字疗法和音乐助眠干预疗法结合，根据人工智能算法识别特征脑电节律和波形，精准地识别睡眠不同阶段并自动播放助眠音乐，音乐可以通过舒缓自主神经系统从而有助于放松身心进入睡眠。研究表明音乐会影响荷尔蒙的分泌，人听着舒缓的音乐，皮质醇水平降低，压力得到释放，身体放松，有利于睡意的降临，此外音乐会刺激人的大脑边缘系统，导引出相应的情感体验，使人沉浸其中，促进睡眠。

数药智能脑波监测助眠数字疗法产品——《数眠》

      数眠包括硬件端、核心算法和软件端三个部分。其中硬件端可实时检测睡眠时期的脑电特征波；核心算法依据实时的睡眠特征脑电活动，自适应的进行睡眠分期计算并且自动生成音乐；而软件端可同步显示检测到的睡眠脑电、评估睡眠治疗并分析睡眠问题。此外数眠产品体积精小、便携、可使用低功率的蓝牙实时传输脑电数据，而数眠智能算法可精确地对睡眠阶段进行分期，并实时地给出适用于助眠的音乐，预期可进行睡眠干预治疗。当前数眠产品的开发进展非常顺利，除了硬件端和智能算法分期已经取得极大的进展之外，我们也同步地开展临床检测，以确定其睡眠干预治疗的效果。

      数眠的即将面世对于广大睡眠问题患者而言是极大的福音。它不仅可作为一款干预治疗产品，而且还是一款消费级别的、面向大众的智能助眠产品，使用难度低，可普及度极高。此外，数眠还可以作为一款健康睡眠的引领者。我们期望在数眠的引领下，广大失眠障碍患者通过调整作息时间，养成比较良好的作息时间，尽可能保证足够的睡眠时长，并可结合适度且适量地运动，改善睡眠质量，提高生活品质。

      数药智能（上海数药智能科技有限公司）简介：数药智能是世纪华通生态体系成员之一，以数字药物为研究方向的科技公司。数药智能基于前沿神经网络科学研究成果，针对心理学和精神科学治疗领域，研究数字药物疗法针对大脑神经类疾病的有效治疗方式。致力于为脑神经疾病的诊断及治疗提供数字药物治疗手段，开发适用于数字疗法的技术、产品及平台，开创高效、便捷、且具有普适性的数字疗法。